近期，中國醫學科學院皮膚病研究所姚煦教授團隊、復旦大學附屬華山醫院李巍教授團隊及香港城市大學董立新教授團隊合作在Cell Host & Microbe（IF=20.6）上發表題為“Multi-omics Signatures Reveal Genomic and Functional Heterogeneity of Cutibacterium acnes in Normal and Diseased Skin."（多組學特征揭示正常和患病皮膚中痤瘡丙酸桿菌的基因組和功能異質性）的研究，利用從健康皮膚、濕疹（AD）和痤瘡患者皮膚分離的痤瘡丙酸桿菌（Cutibacterium acnes, C. acnes）菌株進行了全基因組測序、轉錄組測序、代謝組測序以及功能研究，首-次從單菌株層面揭示了C. acnes的基因和功能異質性。

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研究詳情

肌膚微生態（skin microbiome）是一個復雜的生態系統，由分布在皮膚表面和毛囊皮脂腺的微生物群落組成，它們參與皮膚穩態的維持，也參與許多皮膚疾病的形成和發展。痤瘡丙酸桿菌（C. acnes）是青春期以來人類皮膚微生物群中最-豐-富的細菌，C. acnes通過增強皮膚屏障功能，調節皮膚pH值，抵抗金黃色葡萄球菌（S. aureus）定植，并且參與調節先天和適應性免疫，在皮膚穩態中發揮重要作用。

然而，C. acnes最為人所知的特性是它在尋常性痤瘡（簡稱“痤瘡"）中的致病作用。C. acnes在青春期前數量相對較少，在青春期皮脂腺成熟后成為最主要的皮膚共生細菌，利用皮脂衍生的三酰甘油作為主要能量來源，分泌短鏈脂肪酸（SCFAs），主要是丙酸鹽，形成皮膚表面的酸性環境，病理過程仍有待闡明。此外，C. acnes也被認為在特應性皮炎（AD，又稱濕疹）中起作用。C. acnes在健康皮膚中表現出亞種和菌株水平的異質性，這可能是其有益功能所必需的。值得注意的是，某些菌株可促進AD患者的皮膚炎癥和/或破壞屏障功能，這表明菌株水平的異質性對微生物的功能很重要。據報道，健康皮膚的C. acnes誘導外周血單核細胞產生IL-10，而痤瘡皮膚C. acnes誘導干擾素-γ和IL-17的表達。然而，C. acnes在健康和患病皮膚不同部位的多樣性和功能尚未得到詳細研究。

（機理模式圖，圖源自Cell Host & Microbe）

研究團隊從健康人、AD和痤瘡患者的面部、肘窩、前臂和足底部位分離培養了1234株C. acnes菌株并獲得了其基因組，發現健康皮膚和濕疹皮膚的C. acnes亞群多樣性更高，且分別具有優勢亞群；痤瘡患者各部位的C. acnes亞群多樣性降低，其優勢亞群與既往報道的痤瘡毒力亞群一致。此外，研究團隊還發現個體和皮膚部位是影響C. acnes基因組異質性的主要因素。C. acnes具有開放性泛基因組，能量代謝、氨基酸代謝通路在AD和痤瘡來源的C. acnes附屬基因組中差異富集。

通過C. acnes基因組與公共數據庫中的C. acnes和表皮葡萄球菌（S. epidermidis）基因組的整合分析，研究團隊發現，C. acnes與S. epidermidis在多種代謝相關模塊上存在明顯的差異，包括脂肪酸合成及能量代謝等。C. acnes基因組的可移動遺傳元件、毒力因子和耐藥基因均明顯減少，提示C. acnes基因組更穩定，攜帶更少的抗性基因。

研究團隊還發現基因組異質性低的個體中，C. acnes的水平基因轉移（HGT）顯著減少，附屬基因組中代謝相關基因的水平轉移可能有助于C. acnes適應不同的生態位。C. acnes附屬基因組與核心基因組相比，正向選擇基因數量顯著增加。正向選擇壓力在特定生態位（濕疹患者的肘窩和痤瘡患者的面部）顯著增高，且具有與部位相適應的代謝基因差異富集。水平基因轉移和選擇壓力共同塑造了不同疾病、不同個體以及不同皮膚部位的基因組特征。

為了在菌株水平上表征基因表達和生物學特性，研究團隊從每個個體和皮膚部位隨機選擇1株C. acnes菌株進行轉錄組、代謝組分析，數據顯示了疾病、個體皮膚部位對C. acnes基因表達的影響。脂質利用相關基因在濕疹患者來源C. acnes轉錄組中低表達，痤瘡患者來源的C. acnes具有更活躍的能量代謝途徑，并相對缺乏抗氧化應激相關基因的表達。高皮脂環境（high-sebum concentrations）培養下的C. acnes具有獨-特的轉錄組特征，增加了C. acnes對角質形成細胞的毒性及促炎效應。此外，濕疹和痤瘡來源的C. acnes代謝組的比較揭示了C. acnes在不同皮膚狀態下脂質利用模式的差異；濕疹來源的C. acnes代謝組中肌肽水平顯著增高，并可以緩解濕疹模型小鼠的皮膚炎癥，降低炎癥因子的表達。這些結果表明，適當的皮脂濃度和C. acnes的富集可能是其保護作用的先決條件。

綜上所述，研究團隊通過全基因組、代謝組和轉錄組整合分析以及體內外實驗，揭示了遺傳多樣性、生態位和基因表達模式在塑造C. acnes菌株水平功能差異中的復雜相互作用。通過深入地了解宿主和皮膚微生物群之間的復雜關系，有望能找到增強皮膚健康和改善皮膚病管理的靶點，也為將來探索C. acnes的臨床應用奠定了基礎。

相關文獻

Yu T, Xu X, Liu Y, et al. Multi-omics signatures reveal genomic and functional heterogeneity of Cutibacterium acnes in normal and diseased skin[J]. Cell Host & Microbe, 2024.

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